Conformément aux recommandations de la SFAR, le midazolam peut-être utilisé comme agent de sédation vigile au cours de la prémédication pédiatrique. Pour faciliter son administration orale, une formulation originale de midazolam à 0,2 % (m/v) a été développée (Ozaline^®). Afin d’étudier cette nouvelle formulation chez l’enfant, une étude clinique de phase II de pharmacocinétique chez les adolescents (âgés de 12 à 17ans) et chez les enfants (âgés de 6 mois à 11ans) a été réalisée.

L’étude a été réalisée chez l’enfant de 6mois à 11ans (n=25) et chez l’adolescent de 12 à 17ans (n=12). Une dose unique de 0,3mg/kg (maximum 10mg) de formulation originale a été administrée par voie orale, puis les concentrations plasmatiques de midazolam et d’α-hydroxymidazolam ont été mesurées. Pour cela, 11prélèvements sanguins ont été réalisés chez l’adolescent de 12 à 17ans aux temps t=0, 5, 10, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360min. Pour les enfants de 6mois à 11ans, 4 prélèvements étaient réalisés parmi ces mêmes temps. Une étude en pharmacocinétique de population a été réalisée avec le logiciel MONOLIX en incluant des données pharmacocinétiques issues d’une étude de phase I chez le volontaire sain (n=12, âge 18–55ans). Des données d’efficacité (score OAA/S de sédation et score mYPAS d’anxiolyse), d’acceptabilité ont été recueillies parallèlement.

Chez les adolescents, la concentration plasmatique maximale était atteinte en 45min et la demi-vie d’élimination était de 3,56h en moyenne. Un modèle pharmacocinétique avec un compartiment central, un compartiment périphérique et 3 compartiments dépôts, a permis de prédire les concentrations observées lors de l’analyse en pharmacocinétique de population. La majorité de la dose (77 %) atteignant la circulation systémique était absorbée avant 30min. La clairance (CL/F) du midazolam était proche de 34,7L/h. Les volumes de distribution centraux (Vc/F) et périphériques (Vp) étaient estimés respectivement à 27,9L et 413L pour un sujet de 34kg. La clairance plasmatique de l’α-hydroxymidazolam (CL/F) était de 40L/h. Une sédation satisfaisante (Score OAA/S≤17) était observée chez 78,4 % des patients 30minutes après l’administration de midazolam (soit 87,5 % des nourrissons [6–23mois], 70,6 % des enfants [2–11ans] et 83,3 % des adolescents [12–17ans]). Le score d’anxiété était diminué de 18,3 % en moyenne par rapport à la valeur de base, 30minutes après l’administration du midazolam avec un effet plus marqué chez les enfants les plus jeunes qui étaient également les plus anxieux avant l’administration de midazolam.

Le traitement a été bien accepté par l’ensemble des enfants et n’a pas induit plus de pleurs et de nausées/vomissements qu’avant l’administration de midazolam (Fig. 1).

Le midazolam contenu dans cette nouvelle formulation était absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale était atteinte entre 35 et 45minutes et produisait un effet anxiolytique et sédatif rapide, dans les 30minutes suivant son administration. Les données d’acceptabilité et de sécurité d’emploi sont encourageantes.